REGULATION DE L’EXPRESSION DES CYTOCHROMES P-450 PAR LES CYTOKINES DANS LES HEPATOCYTES HUMAINS ET DE RAT EN CULTURE PRIMAIRE

Ziad H. ABDEL-RAZZAK

Il est bien établi qu’au cours des maladies l’élimination des médicaments est ralentie. Il a été démontré chez l’animal que dans ces situations il existait une réduction du métabolisme oxydatif des xénobiotiques suggérant une inhibition de l’expression des cytochromes P450 (CYPs) par les médiateurs. de l’inflammation. Nous avons analysé les effets de plusieurs cytokines sur l’expression basale et l’induction des CYPs majeurs impliqués dans le métabolisme des xénobiotiques . Cette étude a été réalisée essentiellement sur des hépatocytes humains et de rat en culture primaire.

L’interleukine (IL)-1,l’IL6 , le facteur de nécrose tumorale (TNF) alpha, et à un degré moindre l’interféon (IFN) gamma sont capables d’inhiber l’expression des CYP1A, 2C,2E1 et 3A humains estimée par la mesure des ARNm et parfois des activités enzymatiques (éthoxyrésorufine O-dééthylase, nifédipine oxydase et chlorzoxazone 6-hydroxylase) . Par contre, 1’IL4 est active seulement sur le CYP2E1; elle produit une augmentation de l’expression à la fois au niveau de l’ARNm et de l’apoprotéine dans les hépatocytes humains.L’IL1, le TNF alpha et l’IFN gamma peuvent également exercer un effet inhibiteur sur l’expression de certaines activités enzymatiques de CYPs chez le rat. Les effets des cytokines sont observés dès 24 heures de traitement mais sont plus prononcés à 72 heures.

L’induction des CYP1A par les hydrocarbures polycycliques aromatiques(HPA) dans les hépatocytes humains est totalement inhibée, d’une manière dépendante de la dose, par le transforming growth factor (TGF) bêta et partiellement par l’IL1 bêta , le TNF alpha et les IFN alpha et gamma. L’IL1 bêta et le TNF alpha sont également capables d’abolir totalement les effets d’autres inducteurs de CYPs tels que la rifampicine. Seule l’IL1 bêta inhibe totalement l’induction par le PB de plusieurs gènes (CYP1A, 2B , 2C, 2E1) et de leurs activités enzymatiques (éthoxrésorufine O-dééthylase et pentoxyrésorufine O-dééthylase) dans les hépatocytes de rat. Le TGF bêta est aussi capable d’inhiber l’expression basale des CYP1A et, comme L’IL4, d’augmenter l’activité de liaison des facteurs de transcription sur le site AP1 dans les hépatocytes humains. L’inhibition intervient quel que soit l’ordre dans lequel l’inducteur et l’inhibiteur sont additionnés au milieu de culture. Notre travail met aussi en évidence des variations au niveau de la régulation de l’expression de CYPs orthologues entre les espèces.

Le mécanisme d’inhibition de l’expression basale et induite ne se fait pas par activation de la NO synthétase. Nos résultats permettent de comprendre la diminution observée dans diverses situations pathologiques et démontrent un effet direct des cytokines sur l’expression des CYPs dans les hépatocytes humains et de rat .