INHIBITEURS DE L’AROMATASE SYNTHÈSE ET ETUDE STUCTURALE DE NOUVEAUX IMIDAZOLES ET BENZIMIDAZOLES DÉRIVÉS DES ACIDES PYRROLIDONIQUES ET PIPÉRIDONIQUES

Moomen Y.M. BAROUDI

  Ce travail a gardé comme objectif constant l'obtention de nouvelles molécules inhibitrices d'aromatase. Au fur et à mesure de l'avancement des travaux nous avons été amenés à rectifier le schéma initial de synthèse pour I'orienter vers les composés les plus actifs.

Les acides pyrrolidoniques et pipéridoniques, composés de base de nos synthèses, ont été obtenus avec de bons rendements par condensation d'imines et d'anhydrides d'acides. Seuls les isomères trans de cette série ont été isolés. Au total, 20 acides originaux (AC) ont été obtenus. Les résultats des premièrs tests biologiques nous ont permis de choisir les substituants du cycle aromatique et du reste fixé sur l'azote du cycle lactame.

Les molécules qui ont un noyau imidazole (IM) ont été synthétisées par condensation des acides et du carbonyldiimidazole. D'autre part, la fonction CO du lactame a été réduite sélectivement. Lorsque cette réduction atteint aussi la fonction acide nous obtenons des alcools primaires (AL). Ces alcools, condensés avec le carbonyldiimidazole, ont donné naissance aux dérivés IL. De plus, une autre série (BZ) a été obtenue par action des acides AC sur l'o‑phénylène diamine.

La structure des nouvelles molécules a été identifée par spectrométrie IR, UV, RMN¹H, ¹³C et de masse. L'utilisation des expériences de correlation homonucléaire et hétéronucléaire a permis l'attribution pratiquement complète des signaux en RMN. Les molécules possédant un noyau imidazole (IM) dérivées des acides AC sont les plus intéressantes dans les tests effectués sur l'aromatase. In vitro, toutes les molécules des séries IL et IM essayées présentent une activité anti‑aromatase supérieure à celle de l'aminoglutéthimide pris comme produit de référence. Mais la meilleure activité a été décelée avec le composé IL3. Par contre, les composés des séries AC et BZ sont totalement inactifs vis‑à‑vis de l'aromatase. D'autre part, aucune activité anti‑convulsivante n'a été décelable sur les molécules testées (AC, IM, BZ). Les essais antifongiques, anti‑bactériens et anti‑parasitaires effectués sur 17 de nos molécules (IM, BZ, IL) ont été également négatifs.

Ce travail a permis de dégager quelques données sur les molécules les plus actives sur l'aromatase. Les substituants 2,4‑dichloro et 4‑cyano sur le cycle aromatique sont les plus favorables à cette activité. Les molécules, pour être actives, doivent comporter un noyau imidazole. II a été montré aussi que la liaison –CH₂‑O‑CO reliant l'imidazole au reste de la molécule est la plus favorable à l'activité.

II serait donc intéressant ultérieurement de compléter la synthèse et l'étude biologique de cette série IL en tenant compte éventuellement des points d'ancrage de ces molécules avec les récepteurs de l'aromatase et des conclusions de cette étude. Ces molécules comporteraient un groupe octyle sur l'azote du noyau lactame, des substituants 2,4‑dichloro on cyano sur le cycle aromatique, un chaînon ‑CH₂‑O‑CO‑ liant 1'imidazole au cycle lactame.

II serait utile de déterminer l'influence sur l'activité de la suppression du groupement carbonyle de ce chaînon, ou de l'allongement de ce même chaînon.

L'activité des dérivés IL étant nettement plus importante que celle des dérivés correspondant IM, il serait utile de cerner l'influence de la réduction du carbonyle du noyau lactame sur de cette activité.

D'autres part, la séparation des isomères optiques permet souvent d'attribuer la totalité de l'activité à un seul des énantiomères (Tableaux 9 et 11). Nos composés ont des carbones chiraux et l'étude structure‑activité des énantiomères des molécules les plus actives pourrait révéler un gain d'activité pour l'un des isomères.

Enfin, sachant que les dérivés non stéroïdiques en phase avancée (II on III) des essais cliniques ont souvent une structure triazolique ou même tétrazolique (Tableau 11), il serait donc judicieux d'étudier l'effet sur l'activité inhibitrice de l'aromatase du remplacement du noyau imidazole par le triazole ou le tétrazole.