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GERANYLATION ET FARNESYLATION DES PROTEINES RAS DANS LES CELLULES CORTICOSURRENALES TRANSFORMEES PAR L’ONCOGENE RAS EJ ; L’EFFET ANTIPROLIFERATIF DE LA DEHYDROEPIANDROSTERONE (DHEA) EST-IL LIE A L’INHIBITION DE L’ISOPRENYLATION ?

التبويبات الأساسية

HANAN  M.A. OSMAN

 

Univ.

Bourgogne

Spéc.

Biochimie,Biologie Cellulaire et Moléculaire

Dip.

Année

# Pages

D.N.R.

1997

92

 

Le modèle cellulaire développé au laboratoire consiste en des cellules corticosurrénaliennes de rat nouveau-né qui, après explantation, ont été transformées par la recombinaison de l’oncogène transformant rasEJ. Les lignées obtenues surexpriment l’oncogène ras. Elles constituent  donc un modèle bien adapté pour étudier  d’une part les modifications post-traductionnelles par isoprénylation des protéines Ras, et d’autre part pour chercher à savoir si le processus d’isoprénylation des protéines Ras est une cible de la DHEA, permettant ainsi d’expliquer son effet antiprolifératif.

L’étude des modifications post-traductionelles par isoprénylation a  montré qu’en plus de la farnésylation, les protéines Ras des cellules RTAC sont modifiées par géranylgéranylation.. L’originalité  de cette étude reside dans sa première démonstration  direct de la géranylgéranylation des protéines Ki-Ras dans des cellules en culture. Cette observation est d’une importance fondamentale pour la recherche et le développement d’inhibiteurs de prénylation des protéines Ras en tant que composés anticancéreux. Jusqu’à présent toutes les recherches étaient focalisées sur le développement des inhibiteurs dirigés contre la farnésyle transférase. Ces résultats ouvrent une nouvelle voie de recherche de composés destinés au traitement des tumeurs dépendantes de l’oncogène ras,  fonctionnant par inhibition de la géranylgéranylation. Ceci pourrait être réalisé par des molécules – à trouverinhibant spécifiquement la géranylgéranyle transférase I, ou par des inhibiteurs actifs aussi bien sur la farnésyle transférase que la géranylgéranyl transférase I. Ils pourraient être des agents anticancéreux efficases puisque les protéines Ki-Ras sont recontrées dans plus de 30% de tumeurs chez l’homme. Toutefois, il reste à vérifier d’une manière très précise l’implication de la géranylgéranyle transférase I dans le  transfert du géranylgéranyle sur la protéine Ki-Ras, de façon à mieux orienter la recherche des inhibiteurs dirigés contre celle-ci. Une autre alternative serait que la géranylgéranylation soit effectuée par la farnésyle transférase, qui serait capable de réaliser le transfert du géranylgéranyle dans certaines conditions. Une possibilité de confirmer ou d’infirmer cette hypothèse est d’étudier le transfert du groupe géranylgéranyle sur la protéine Ras en présence d’inhibiteurs spécifiques de la farnésyle transférase et donc inactifs vis-à-vis de la géranylgéranyle transférase I.

L’étude de l’effet de la déhydroépiandrostérone (DHEA) sur la prolifération cellulaire a montré que la DHEA inhibe la prolifération des cellules RTAC d’une façon réversible et dépendante de la concentration. L’inhibition de la prolifération cellulaire produite par la DHEA n’est  pas liée à un phénomène d’apoptose. Elle est due à l’inhibition de l’isoprénylation des protéines Ras provoquée par la DHEA. Le site d’inhibition de la DHEA se situe en aval de l’HMG CoA réductase et à proximité des prényle transférases. L’inhibition de la croissance cellulaire produite par la DHEA est donc due principalement à l’inactivation des protéines Ras par le blocage de l’isoprénylation. Néanmoins, il reste à vérifier d’une façon direct l’inhibition des prényle transférases par la DHEA, et à vérifier si chez l’animal les mêmes résultats sont produits. Dans le cas où cette observation est retrouvée in vivo, elle permettra d’expliquer alors les effets antitumoraux et préventifs de l’induction chimique de la carcinogénèse vis à vis de la DHEA. Dans ce cas, la DHEA ne représenterait-elle pas une molécule miracle naturelle du siècle pour le traitement des tumeurs dépendantes de l’oncogène ras